培美曲塞二鈉
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通 用 名： 注射用培美曲塞
商 品 名： 英文： ALIMTA 中文：力比泰
英 文 名： Pemetrexed disodium for Injection
漢語拼音： Zhu She Yong Pei Mei Qu Sai Er Na
本品主要成分為培美曲塞二鈉，其化學(xué)名稱為： l ? 谷氨酸， N -[4-[2-(2- 氨基 -4,7- 二氫 -4- 氧 -1H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 烷基 ) 乙基 ] 冷凍干燥固體。
[ 藥理毒理 ]
藥理作用： 培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑， 通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長 。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制 胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式 。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為 胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時間 - 濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時間。
臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細(xì)胞系 (MSTO?211H, NCI?H2052) 的生長。間皮瘤細(xì)胞系 MSTO?211H 的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。
人群藥效學(xué)分析采用的指標(biāo)是絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，此時人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素 B 12 的補(bǔ)充治療。通過觀察粒細(xì)胞最低值來判斷血液學(xué)毒性發(fā)生的嚴(yán)重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與本品全身給藥劑量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的會更為嚴(yán)重。葉酸和維生素 B 12 可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細(xì)胞的累積毒性。
培美曲塞全身給藥后（ AUC 38.3- 316.8 m g?hr/mL ），中性粒細(xì)胞下降至最低點(diǎn)的時間約為 8 - 9.6 天，經(jīng)過最低點(diǎn)后，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至基線水平的時間為 4.2 -7.5 天。
毒理研究
遺傳毒性： 小鼠骨髓體內(nèi)微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實(shí)驗(yàn)研究（ Ames 測定， CHO 細(xì)胞測定）均未顯示致突變作用。
生殖毒性： 培美曲塞按照 0.1 mg/kg/ 日或更大劑量（相當(dāng)于人類推薦用量的 1/1666 ）給予雄性小鼠，可導(dǎo)致生育能力下降、 精液過少和睪丸萎縮。
致癌作用： 未進(jìn)行培美曲塞致癌作用的研究。
[ 藥代動力學(xué) ]
培美曲塞藥代動力學(xué)評價在 426 例多種腫瘤類型的患者中進(jìn)行，采用單藥治療，劑量為0.2-838 mg/m 2 ，10 分鐘靜脈內(nèi)給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24 小時內(nèi)，70%-90% 的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為 91.8 mL/min( 肌酐清除率是90 mL/min) ，對于腎功能正常的患者，體內(nèi)半衰期為 3.5 小時。隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內(nèi)劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC 和最高血漿濃度(C max)
會成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動力學(xué)參數(shù)。培美曲塞呈現(xiàn)一穩(wěn)態(tài)分布容積為 16.1 升。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結(jié)合率約為81% ，且不受腎功能影響。
特殊人群
培美曲塞 特殊人群中的藥代動力學(xué)研究為在總計(jì) 400 例患者的單組研究。
老年人 — 對于年齡為 26—80 歲的人群，培美曲塞藥代動力學(xué)無明顯變化。
兒童 — 臨床研究中未納入兒童患者。
性別 — 男性患者與女性患者相比，培美曲塞藥代動力學(xué)無差別。
種族 — 高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的藥代動力學(xué)相似。曾有試驗(yàn)對日本患者的藥代動力學(xué)進(jìn)行研究，雖然沒有日本患者和西方患者之間藥代動力學(xué)參數(shù)規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)對照報(bào)告，但仍可說明兩者的絕對劑量參數(shù)值是基本相似的，而且沒有顯著的臨床差異。
肝臟功能不全 — 谷草轉(zhuǎn)氨酶（ AST 、 SGOT ）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ ALT 、 SGPT ）和總膽紅素升高，不影響培美曲塞的藥代動力學(xué)。但是，未進(jìn)行肝損害患者的藥代動力學(xué)研究。 ( 參見 [ 注意事項(xiàng) ] 項(xiàng)下 “肝功能不全的患者”部分 ) 。
腎功能不全 — 總計(jì) 127 例腎功能不全患者進(jìn)行了培美曲塞藥代動力學(xué)研究。 如果同時合并有順鉑治療，隨著腎功能降低，培美曲塞的血漿清除率降低，而全身暴露劑量增加。將培美曲塞全身總暴露量（ AUC ）與 100 mL/min 的肌酐清除率比較，當(dāng)肌酐清除率分別為 45 、 50 和 80 mL/min 時，全身總暴露量（ AUC ）增加 65% 、 54% 和 13% 。 ( 參見 [ 用法用量 ] 和 [ 注意事項(xiàng) ] 項(xiàng)下“警告”部分 )
[ 臨床研究資料]
惡性胸膜間皮瘤 — 本品聯(lián)合順鉑一線治療惡性胸膜間皮瘤的療效及安全性
隨機(jī)臨床研究 : 一項(xiàng)單盲、隨機(jī)、多中心的臨床研究，比較 本品 聯(lián)合順鉑與單藥順鉑治療惡性胸膜間皮瘤的生存期?？傆?jì) 448 例患者入組， 本品 500mg/m 2 ，10 分鐘靜脈內(nèi)給藥，于 本品給藥 30 分鐘后給予 順鉑 75mg/m 2 ，輸注至少2 小時 。兩藥均在每周期第一天給藥，每 21 天 1 周期。 117 例患者入組后，出現(xiàn)白細(xì)胞及胃腸道不良反應(yīng)，遂改變方案，同時給予全部患者葉酸和維生素 B12 的補(bǔ)充治療。
所有隨機(jī)并且接受了治療的患者納入主要研究終點(diǎn)的分析，同時還分析整個研究過程中接受了葉酸和維生素 B12 補(bǔ)充治療（補(bǔ)充治療是推薦方案，見用法及用量部分）的患者。所有患者 與那些接受了全量補(bǔ)充治療患者的研究結(jié)果相似。全部患者的一般情況見表 1 ，
| 表 1 全部入組患者的一般情況 | |||||
| 隨機(jī)并接受治療的患者 | 接受全量補(bǔ)充治療的患者 | ||||
| 患者特征 | ALIMTA/ 順鉑 | 順鉑 | ALIMTA/ 順鉑 | 順鉑 | |
| (N=226) | (N=222) | (N=168) | (N=163) | ||
| 年齡（歲） | |||||
| 中位（范圍） | 61 (29?85) | 60 (19?84) | 60 (29?85) | 60 (19?82) | |
| 性別 (%) | |||||
| 男性 | 184 (81.4) | 181 (81.5) | 136 (81.0) | 134 (82.2) | |
| 女性 | 42 (18.6) | 41 (18.5) | 32 (19.0) | 29 (17.8) | |
| 種族 (%) | |||||
| 高加索 | 204 (90.3) | 206 (92.8) | 150 (89.3) | 153 (93.9) | |
| 西班牙 | 11 (4.9) | 12 (5.4) | 10 (6.0) | 7 (4.3) | |
| 亞裔 | 10 (4.4) | 4 (1.9) | 7 (4.2) | 3 (1.8) | |
| 非洲裔 | 1 (0.4) | 0 | 1 (0.6) | 0 | |
| 進(jìn)入研究時病分期 (%) | |||||
| I | 16 (7.1) | 14 (6.3) | 15 (8.9) | 12 (7.4) | |
| II | 35 (15.6) | 33 (15.0) | 27 (16.2) | 27 (16.8) | |
| III | 73 (32.4) | 68 (30.6) | 51 (30.5) | 49 (30.4) | |
| IV | 101 (44.9) | 105 (47.2) | 74 (44.3) | 73 (45.3) | |
| Unspecified | 1 (0.4) | 2 (0.9) | 1 (0.6) | 2 (1.2) | |
| 診斷 / 組織學(xué) a （ % ） | |||||
| 上皮性 | 154 (68.1) | 152 (68.5) | 117 (69.6) | 113 (69.3) | |
| 混合性 | 37 (16.4) | 36 (16.2) | 25 (14.9) | 25 (15.3) | |
| 肉瘤病 | 18 (8.0) | 25 (11.3) | 14 (8.3) | 17 (10.4) | |
| 其 | 他 | 17 (7.5) | 9 (4.1) | 12 (7.1) | 8 (4.9) |
| 基線 KPS b (%) | |||||
| 70?80 | 109 (48.2) | 97 (43.7) | 83 (49.4) | 69 (42.3) | |
| 90?100 | 117 (51.8) | 125 (56.3) | 85 (50.6) | 94 (57.7) |
僅有 67% 的患者經(jīng)獨(dú)立委員會評價后有惡性胸膜間皮瘤的組織學(xué)診斷
b 卡氏體能狀態(tài)評分
表 2 顯示了所有隨機(jī)并接受了治療患者以及從入組即接受維生素補(bǔ)充治療患者的生存結(jié)果。
| 表 2 惡性胸膜間皮瘤患者接受本品聯(lián)合順鉑與單藥順鉑治療的療效 | ||||
| 隨機(jī)并接受治療患者 | 接受全量補(bǔ)充治療患者 | |||
| 療效參數(shù) | 本品 / 順鉑 | 順鉑 | 本品 / 順鉑 | 順鉑 |
| (N=226) | (N=222) | (N=168) | (N=163) | |
| 中位生存期 | 12.1 月 | 9.3 月 | 13.3 月 | 10.0 月 |
| (95% 置信區(qū)間 ) | (10.0?14.4) | (7.8?10.7) | (11.4?14.9) | (8.4?11.9) |
| 危險(xiǎn)比 | 0.77 | 0.75 | ||
| Log rank p?value* | 0.020 | 0.051 |
- p 值比較的是兩個治療組。
總計(jì) 303 例患者經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為惡性胸膜間皮瘤，結(jié)果分析與上述相似。 65 歲以上年齡組與 65 歲以下組，一般情況分析無明顯差別。由于入組的非白人患者很少，研究中無法看到種族差異。女性患者聯(lián)合用藥組與單藥組中位生存期差別（ 15.7 月 vs. 7.5 月）較男性患者大（ 11 月 聯(lián)合用藥組 vs. 9.4 月 單藥組）。其他分析的差別無法斷定是真有差別還是客觀原因造成的。
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圖 1: 所有隨機(jī)并接受治療患者， 本品 聯(lián)合順鉑治療組與單藥順鉑組 的 Kaplan?Meier 生存曲線 |
評價藥物治療惡性胸膜間皮瘤的療效很困難，到目前為止還沒有一個被普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)。但是，按照現(xiàn)有的評價標(biāo)準(zhǔn)，本品聯(lián)合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤的有效率好于單藥順鉑，同時聯(lián)合治療較單藥組也能更好地改善肺功能。
進(jìn)一步分析接受了全量葉酸和維生素 B12 補(bǔ)充治療患者對治療的耐受性?？梢钥吹剑酒仿?lián)合順鉑組（ 168 例）接受的中位治療周期為 6 個，而順鉑單藥組（ 163 例）為 4 個周期。但與未接受全量葉酸和維生素 B12 補(bǔ)充治療的患者相比，后者無論是聯(lián)合治療組（ 32 例）還是單藥組（ 38 例），中位治療周期均為 2 個周期。接受了全量補(bǔ)充治療的聯(lián)合治療組患者，本品給藥的相對劑量強(qiáng)度為 93% （與方案要求劑量相比），順鉑給藥的相對劑量強(qiáng)度為 94% ；而順鉑單藥組的劑量強(qiáng)度為 96% 。
非小細(xì)胞肺癌 - 培美曲塞單一藥物治療經(jīng)化療后的局限晚期或轉(zhuǎn)移（ III 期或 IV 期）性的非小細(xì)胞肺癌的安全性和有效性。
隨機(jī)臨床研究 : 一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、開放的三期臨床研究比較培美曲塞與多烯紫杉醇治療后的總生存期。培美曲塞的給藥劑量為 500mg /m 2, 10 分鐘內(nèi)靜脈輸注；多烯紫杉醇劑量為 75mg/m 2 ， 1 小時內(nèi)靜脈輸注。兩種藥物均在 21 天一個療程的第 1 天給藥。所有接受培美曲塞治療的患者均接受葉酸和維生素 B 12 的補(bǔ)充治療。試驗(yàn)旨在獲得培美曲塞組的總生存期優(yōu)于或非劣于多烯紫杉醇組。入組患者的一般情況數(shù)據(jù)見下表 3 。
表 3 非小細(xì)胞肺癌臨床研究中患者的特征摘要
| 患者特征 | 培美曲塞（ N=283 ） | 多烯紫杉醇（ N=288 ） |
| 年齡 ( 歲 ) | ||
| 中位數(shù)（范圍） | 59 （ 2- 81 ） | 57 （ 28-87 ） |
| 性別（ % ） | ||
| 男性 / 女性 | 68.6/31.4 | 75.3/24.7 |
| 進(jìn)入研究時疾病分期 (%) | ||
| iii/ iv | 25.1/74.9 | 25.3/74.7 |
| 診斷 / 組織學(xué) | ||
| 腺癌 | 154 （ 54.4 ） | 142 （ 49.3 ） |
| 鱗狀 | 78 （ 27.6 ） | 93 （ 32.3 ） |
| 支氣管肺泡 | 4 （ 1.4 ） | 1 （ 0.3 ） |
| 其它 | 51 （ 18.1 ） | 53 （ 18.5 ） |
| 體能狀態(tài)評分（ % ） | ||
| 0-1 | 234(88.6) | 240(87.6) |
| 2 | 30(11.4) | 34(12.4) |
主要終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期。培美曲塞治療組的中位生存期是 8.3 個月，多烯紫杉醇為 7.9 個月，風(fēng)險(xiǎn)比（ HR ）為 0.99 （見表 4 ）。研究未顯示出培美曲塞治療組獲得更高的總生存期。培美曲塞組療效不劣于多烯紫杉醇組也未予以證實(shí)，因?yàn)闊o法用既往研究的數(shù)據(jù)來進(jìn)行非劣性評估多烯紫杉醇治療的可靠、持續(xù)的生存影響，而且在疾病進(jìn)展中采取的交叉治療也可能影響到患者的生存期。根據(jù)腫瘤治療的緩解率（已經(jīng)證實(shí)的替代終點(diǎn)指標(biāo)）得出結(jié)論，培美曲塞對生存期的影響與多烯紫杉醇是一致的。
對入組病人的疾病特點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示培美曲塞對 65 歲或以上年齡患者的生存期的影響與多烯紫杉醇無顯著差異。僅有非常少的非白色人種患者參與評估可能存在的人種差異。經(jīng)預(yù)兆因子校正后，發(fā)現(xiàn)不同性別間培美曲塞組的生存期與多烯紫杉醇組無差異。
研究中第二終點(diǎn)指標(biāo)包括客觀緩解率、無進(jìn)展生存期（ PFS ）和疾病進(jìn)展時間（ TTPD ）。研究顯示培美曲塞與多烯紫杉醇在客觀緩解率、無進(jìn)展生存期和疾病進(jìn)展時間上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
表 4: 比較培美曲塞與多烯紫杉醇對非小細(xì)胞肺癌 - ITT 人群的治療作用
| 培美曲塞（ N=283 ） | 多烯紫杉醇（ N=288 ） | |
| 中位總體生存期（ 95%CI ） | 8.3 個月（ 7.0-9.4 ） | 7.9 個月（ 6.3-9.2 ） |
| 風(fēng)險(xiǎn)率（ HR ）（ 95% ） | 0.99 a(0.82-1.20) | |
| P 值 | 0.93 | |
| 1 年生存期（ 95%ci ） | 29.7%(23.7-35.6) | 29.7%(23.9-35.5) |
| 中位無進(jìn)展生存期 | 2.9 個月 | 2.9 個月 |
| 風(fēng)險(xiǎn)率（ HR ）（ 95%ci ） | 0.97 a (0.82-1.16) | |
| 疾病進(jìn)展時間 | 3.4 個月 | 3.5 個月 |
| 風(fēng)險(xiǎn)率（ hr ） (95%ci) | 0.97 a (0.80-1.17) | |
| 總體有效率 a.b (95 ％ ci) | 9.1% （ 5.9-13.2 ） | 8.8% （ 5.7-12.8 ） |
a 無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 b 合格病例數(shù)，培美曲塞組（ N=264 ），多烯紫杉醇組（ N=274 ）
[ 適應(yīng)癥 ]
本品聯(lián)合順鉑用于治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。
[ 用法用量 ]
本品 應(yīng)該在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。 本品只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“ 靜脈滴注準(zhǔn)備”的說明進(jìn)行。
惡性胸膜間皮瘤：
本品 聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每 21 天500mg/m 2 滴注 本品 超過 10 分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m 2 滴注超過2 小時，應(yīng)在 本品 給藥結(jié)束 30 分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。
預(yù)服藥物：
皮質(zhì)類固醇 — 未預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應(yīng)用本品皮疹發(fā)生率較高。
預(yù)服地塞米松 ( 或相似藥物 ) 可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法 ：地塞米松 4mg 口服 每日 2 次，本品給藥前 1 天、給藥當(dāng)天和給藥后 1 天連服 3 天。
維生素補(bǔ)充 — 為了減少毒性反應(yīng)，本品治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。
服用時間：第一次給予本品治療開始前 7 天至少服用 5 次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后 1 次本品給藥后 21 天可停服?；颊哌€需在第一次本品給藥前 7 天內(nèi)肌肉注射維生素 B 12 一次，以后每 3 個周期肌注一次，以后的維生素 B 12 給藥可與 本品用藥在同一天進(jìn)行。葉酸給藥劑量： 350-1000 m g, 常用劑量是 400 m g ；維生素 B 12 劑量 1000 m g. 。 ( 參見 [ 注意事項(xiàng) ] 項(xiàng)下的“警告” 部分 ) ?！ ?/p>
目錄 |
實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測和推薦的劑量調(diào)整方法：
監(jiān)測 — 所有準(zhǔn)備接受本品治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查，給藥后需監(jiān)測 血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時每周期的開始、第 8 天和第 15 天需檢查上述項(xiàng)目。患者必須在中性粒細(xì)胞 3 1500 /mm 3 ，血小板 3 100,000 cells/mm 3 、肌酐清除率 3 45 mL/min 時，才能開始本品治療。每周期治療需進(jìn)行肝功能和腎功能的生化檢查。
推薦劑量調(diào)整方法 — 根據(jù)既往周期血細(xì)胞最低計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)行劑量調(diào)整?；颊呷绻?21 天周期仍未從不良反應(yīng)中恢復(fù)，治療應(yīng)延遲進(jìn)行。等待患者恢復(fù)后，按照表 1, 表 2 ，表 3 的要求進(jìn)行治療。
| 表 1: 血液學(xué)毒性所致本品 ( 單藥或聯(lián)合用藥 ) 和順鉑的劑量調(diào)整 | |
| 中性粒細(xì)胞最低值 <500/mm 3 和 血小板最低值 3 50,000/mm 3. | 原劑量的 75% ( 兩藥 ). |
| 血小板最低值 ￡ 50,000/mm 3 無論中性粒細(xì)胞 最低值如何 . | 原劑量的 50% ( 兩藥 ). |
如果患者發(fā)生 3 3 度的非血液學(xué)毒性（不包括神經(jīng)毒性）時（不包括 3 度轉(zhuǎn)氨酶上升），應(yīng)停止本品治療，直至恢復(fù)到療前水平或稍低于療前水平。再次開始治 療，按照表 2 的要求進(jìn)行治療。
| 表 2: 非血液學(xué)毒性所致 本品 ( 單藥或聯(lián)合用藥 ) 和順鉑的劑量調(diào)整 a,b | ||
| 本品劑量 | 順鉑劑量 | |
| (mg/m 2) | (mg/m 2) | |
| 除粘膜炎之外的任何 3 度 c 或 4 度非血液學(xué)毒性 | 原劑量的 75% | 原劑量的 75% |
| 需要住院的腹瀉 ( 不分級別 ) 或 3 度、 4 度腹瀉 | 原劑量的75% | 原劑量的75% |
| 3 度或 4 度粘膜炎 | 原劑量的50% | 原劑量的100% |
a NCI 的 CTC 標(biāo)準(zhǔn).
b 不包括神經(jīng)毒性
c 不包括 3 度轉(zhuǎn)氨酶升高
出現(xiàn)神經(jīng)毒性，本品和順鉑的劑量調(diào)整見表 3 。如果出現(xiàn) 3 度或 4 度神經(jīng)毒性，應(yīng)停止治療。
| 表 3: 神經(jīng)毒性所致本品 ( 單藥或聯(lián)合用藥 ) 和順鉑的劑量調(diào)整 | ||
| 本品劑量 | 順鉑劑量 | |
| CTC 分級 | (mg/m 2) | (mg/m 2) |
| 0-1 | 原劑量的100% | 原劑量的100% |
| 2 | 原劑量的100% | 原劑量的50% |
如果患者經(jīng)歷 2 次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn) 3/4 度血液學(xué)或非血液學(xué)毒性（不包括 3 度轉(zhuǎn)氨酶升高 ) ，應(yīng)停止本品治療，如果出現(xiàn) 3 度或 4 度神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停止治療。
老年患者 — 年齡 3 65 歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無需特殊調(diào)整。
兒童 — 本品不推薦兒童應(yīng)用，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
腎功能不全患者 — 只要患者肌酐清除率 3 45 mL/min ，按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行，無特殊劑量調(diào)整方法。肌酐清除率低于 45 mL/min 的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此，當(dāng)按照 Cockcroft - Gault 公式計(jì)算或用 Tc99m?DPTA 血清清除方法計(jì)算腎小球?yàn)V過率后算得的肌酐清除率 <45 mL/min ，不應(yīng)給予本品治療。
| 男性 : | [140 – 年齡 ] ′ 實(shí)際體重 (kg) | = mL/min |
| 72 ′ 血清肌酐 (mg/dL) | ||
| 女性: | 男性肌酐清除率 ′ 0.85 |
肌酐清除率 <80 mL/min 的患者，如果本品同時合并非甾體類抗炎藥應(yīng)用應(yīng)提高警惕密切監(jiān)測。 ( 參見 [ 藥物相互作用 ] ) 。
肝功能不全患者 — 本品不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見表 2 。 ( 參見 [ 注意事項(xiàng) ] 項(xiàng)下 “肝功能不全的患者”部分 ) 。
配藥及給藥注意事項(xiàng)：
本品是一種抗腫瘤藥物，與其他有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置本品時要特別小心。建議使用手套。如果 本品注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果 本品注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)。
本品不是糜爛劑，無特效解毒劑。到目前為止，有幾例本品注射液外滲的報(bào)告，但研究者均認(rèn)為并不嚴(yán)重。本品外滲處理可按照當(dāng)?shù)貙Ψ敲訝€劑處理的常規(guī)方法進(jìn)行。
靜脈滴注準(zhǔn)備：
1. 配置過程應(yīng)無菌操作。
2. 計(jì)算本品用藥劑量及用藥支數(shù)。每支藥含有 500mg 本品培美曲塞。每支瓶中實(shí)際所含本品大于 500mg 以保證靜脈滴注時能達(dá)到標(biāo)示量。
3. 每支 500mg 藥品用 20 mL 0.9% 的氯化鈉注射液（不含防腐劑）溶解成濃度為 25 mg/mL 的本品溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。本品溶液的 pH 值為 6.6-7.8 。 且溶液 需要進(jìn)一步稀釋。
靜脈滴注前觀察藥液有無沉淀及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。 本品溶液配好后應(yīng)用 0.9% 氯化鈉注射液（不含防腐劑）稀釋至 100mL ，靜脈滴注超過 10 分鐘 。 配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室溫（ 15-30 ° ） ，無需避光，其物理及化學(xué)特性 24 小時內(nèi)保持穩(wěn)定。按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐劑。不用部分丟棄。本品只建議用 0.9% 的氯化鈉注射液 ( 不含防腐劑 ) 溶解稀釋。本品不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與本品能否混合尚未確定，因此不推薦使用。
[ 不良反應(yīng) ]
下表列出了在臨床研究中隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療的 168 名惡性胸膜間皮瘤患者及接受順鉑單藥治療的163 名惡性胸膜間皮瘤患者中大于5 ％的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在這兩個試驗(yàn)組中之前未經(jīng)化療的患者均補(bǔ)充了充足的葉酸和維生素B 12 。
| 系統(tǒng) 器官 | 發(fā)生頻率 | 事件 * | 培美曲塞 / 順鉑 | 順鉑 | ||
| (N=168) | (N=163) | |||||
| 所有 ％ | 3 －4 度 ％ | 所有 ％ | 3 －4 度 ％ | |||
| 血液和淋巴系統(tǒng)異常 | 非常常見 | 中性粒細(xì)胞 | 56.0 | 23.2 | 13.5 | 3.1 |
| 白細(xì)胞 | 53.0 | 14.9 | 16.6 | 0.6 | ||
| 血紅蛋白 | 26.2 | 4.2 | 10.4 | 0.0 | ||
| 血小板 | 23.2 | 5.4 | 8.6 | 0.0 | ||
| 眼睛異常 | 常見 | 結(jié)膜炎 | 5.4 | 0.0 | 0.6 | 0.0 |
| 胃腸道異常 | 非常常見 | 惡心 | 82.1 | 11.9 | 76.7 | 5.5 |
| 嘔吐 | 56.5 | 10.7 | 49.7 | 4.3 | ||
| 口炎 / 咽炎 | 23.2 | 3.0 | 6.1 | 0.0 | ||
| 厭食 | 20.2 | 1.2 | 14.1 | 0.6 | ||
| 腹瀉 | 16.7 | 3.6 | 8.0 | 0.0 | ||
| 便秘 | 11.9 | 0.6 | 7.4 | 0.6 | ||
| 常見 | 消化不良 | 5.4 | 0.6 | 0.6 | 0.0 | |
| 一般異常 | 非常常見 | 疲勞 | 47.6 | 10.1 | 42.3 | 9.2 |
| 新陳代謝營養(yǎng)異常 | 常見 | 脫水 | 6.5 | 4.2 | 0.6 | 0.6 |
| 神經(jīng)系統(tǒng)異常 | 非常常見 | 神經(jīng) / 感覺 | 10.1 | 0.0 | 9.8 | 0.6 |
| 常見 | 味覺障礙 | 7.7 | 0.0 | 6.1 | 0.0 | |
| 腎臟異常 | 非常常見 | 肌酐清除率降低 | 10.7 | 0.6 | 9.8 | 1.2 |
| 腎臟 / 泌尿系統(tǒng)障礙 | 16.7 | 0.6 | 18.4 | 2.5 | ||
| 皮膚及皮下組織異常 | 非常常見 | 皮疹 | 16.1 | 0.6 | 4.9 | 0.0 |
| 脫發(fā) | 11.3 | 0.0 | 5.5 | 0.0 |
- 不良反應(yīng)分級參見NCI CTC 2.0 版。
“非常常見”指 3 10 ％；“常見”指 > 5 ％ 和 < 10 ％。（本表中列出的所有不良反應(yīng)發(fā)生率均被減少5 ％以排除研究者主觀認(rèn)為可能與培美曲塞和順鉑相關(guān)）。
隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發(fā)生率在 1 ％和5 ％之間（包括5 ％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：AST ， ALT 和GGT 升高，感染，發(fā)熱，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發(fā)生率 ￡ 1 ％的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括心率失常和運(yùn)動神經(jīng)元病。
下表列出了在臨床研究中隨機(jī)接受培美曲塞單藥治療并且補(bǔ)充葉酸和維生素 B 12 的265 名患者及接受多烯紫杉醇單藥治療的276 名患者中大于5 ％的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在這兩個試驗(yàn)組中患者均被診斷為 局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，并已經(jīng)過前期化療 。
| 系統(tǒng) 器官 | 發(fā)生頻率 | 事件 * | 培美曲塞 | 多烯紫杉醇 | ||
| N=265 | N=276 | |||||
| 所有 ％ | 3 －4 度 ％ | 所有 ％ | 3 －4 度 ％ | |||
| 血液和淋巴系統(tǒng)異常 | 非常常見 | 血紅蛋白 | 19.2 | 4.2 | 22.1 | 4.3 |
| 白細(xì)胞 | 12.1 | 4.2 | 34.1 | 27.2 | ||
| 中性粒細(xì)胞 / 粒細(xì)胞 | 10.9 | 5.3 | 45.3 | 40.2 | ||
| 常見 | 血小板 | 8.3 | 1.9 | 1.1 | 0.4 | |
| 胃腸道異常 | 非常常見 | 惡心 | 30.9 | 2.6 | 16.7 | 1.8 |
| 厭食 | 21.9 | 1.9 | 23.9 | 2.5 | ||
| 嘔吐 | 16.2 | 1.5 | 12.0 | 1.1 | ||
| 口炎 / 咽炎 | 14.7 | 1.1 | 17.4 | 1.1 | ||
| 腹瀉 | 12.8 | 0.4 | 24.3 | 2.5 | ||
| 常見 | 便秘 | 5.7 | 0.0 | 4.0 | 0.0 | |
| 一般異常 | 非常常見 | 疲勞 | 34.0 | 5.3 | 35.9 | 5.4 |
| 常見 | 發(fā)熱 | 8.3 | 0.0 | 7.6 | 0.0 | |
| 肝膽異常 | 常見 | SGPT （ALT ） | 7.9 | 1.9 | 1.4 | 0.0 |
| SGOT （AST ） | 6.8 | 1.1 | 0.7 | 0.0 | ||
| 皮膚及皮下組織異常 | 非常常見 | 皮疹 / 脫屑 | 14.0 | 0.0 | 6.2 | 0.0 |
| 常見 | 瘙癢 | 6.8 | 0.4 | 1.8 | 0.0 | |
| 脫發(fā) | 6.4 | 0.4 | 37.7 | 2.2 |
- 不良反應(yīng)分級參見NCI CTC 2.0 版。
“非常常見”指 3 10 ％；“常見”指 > 5 ％ 和 < 10 ％。（本表中列出的所有不良反應(yīng)發(fā)生率均被減少5 ％以排除研究者主觀認(rèn)為可能與培美曲塞相關(guān)）。
隨機(jī)接受培美曲塞治療的患者，發(fā)生率在 1 ％和5 ％之間（包括5 ％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括： 神經(jīng)障礙、運(yùn)動神經(jīng)元病、腹痛、肌酐升高、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、無中性粒細(xì)胞減少性感染、變態(tài)反應(yīng)/ 過敏和多型紅斑；發(fā)生率 ￡ 1 ％的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括室上性心率失常。
三個經(jīng)整合的培美曲塞單獨(dú)給藥的 2 期臨床研究（n=164 ）中3 度和4 度試驗(yàn)室毒性反應(yīng)的發(fā)生率與上面所列出的培美曲塞單獨(dú)給藥的3 期臨床研究基本相似，除了中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率（分別為12.8% 和5.3% ）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率（分別為15.2% 和1.9% ）不同，主要是由受試人群不同造成的，因?yàn)樵? 期研究中包含那些有肝臟轉(zhuǎn)移和/ 或異常肝功能基線異常的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經(jīng)過化療而有些已經(jīng)過多次化療。
上市后臨床應(yīng)用中，罕見有結(jié)腸炎的報(bào)告。
[ 禁忌 ]
本品 禁用于對培美曲塞或藥品其他成分有嚴(yán)重過敏史的患者。
[ 注意事項(xiàng) ]
警告
腎功能減低的患者
本品主要通過尿路以原藥形式排除體外。如果患者肌酐清除率 3 45 mL/min ，本品 ò 無需劑量調(diào)整。對于肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對于肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，不應(yīng)給予本品治療。 ( 參見 [ 用法用量 ] 中的“推薦劑量調(diào)整方法” ) 。
臨床研究中，曾有一位嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率 19 ml/min ） 的患者，未接受葉酸和維生素 B 12 補(bǔ)充治療，接受單藥本品治療后，死于藥物相關(guān)毒性?！ ?/p>
骨髓抑制
本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞、 血小板減少、貧血（或各類血細(xì)胞減少）（參見 [ 不良反應(yīng) ] ）。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性。應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細(xì)胞、血小板值和最嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來進(jìn)行劑量調(diào)整 。 ( 參見 [ 用法用量 ] 中的“推薦劑量調(diào)整方法” ) ?！ ?/p>
葉酸及維生素 B 12 的補(bǔ)充治療
接受本品治療同時應(yīng)接受葉酸和維生素 B 12 的補(bǔ)充治療，可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)。 ( 參加 [ 用法用量 ] 部分 ) 。臨床研究顯示， 給予葉酸和維生素 B 12 補(bǔ)充治療的患者，接受本品治療時總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，包括 3/4 度的血液學(xué)毒性以及非血液學(xué)毒性，例如中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和 3/4 度粒細(xì)胞減少性感染。
注意事項(xiàng)
一般注意事項(xiàng)
本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行本品治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。 ( 參見 [ 用法用量 ] 部分 )
本品是否導(dǎo)致體液儲留例如胸水或腹水還不清楚。對于臨床有明顯癥狀的體液儲留患者，可以考慮本品用藥前進(jìn)行體腔積液引流?！ ?/p>
實(shí)驗(yàn)室檢查
所有準(zhǔn)備接受本品治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測 血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時每周期的開始、第 8 天和第 15 天需檢查上述項(xiàng)目?；颊咝柙谥行粤＜?xì)胞 3 1500
/mm 3 ，血小板 3 100,000 cells/mm 3 、肌酐清除率 3 45 ml/min. 時，才能開始本品治療?！ ?/p>
肝功能不全的患者
膽紅素 > 1.5 倍正常上限的患者不納入本品臨床研究；無肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶 >3.0 倍正常上限，不納入本品臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在 3.0 和 5.0 倍正常上限之間，納入本品臨床研究。
肝功能不全患者的劑量調(diào)整見表 2 。 ( 參見 [ 藥代動力學(xué) ] 項(xiàng)下 的“特殊人群”部分 ) ?！ ?/p>
腎功能不全患者
本品主要通過腎臟排泄。與腎功能正?；颊呦啾?，腎功能不全患者的總體清除率下降， AUC 增加。 有中度腎功能不全患者，順鉑與本品聯(lián)合用藥的安全性尚未確定 ( 參見 [ 藥代動力學(xué) ] 項(xiàng)下 的“特殊人群”部分 ) 。
藥物與實(shí)驗(yàn)室檢查的相互作用 尚未確定。
尚沒有研究證明服用本品是否對患者駕駛和操作機(jī)器造成影響，然而研究證明本品可能導(dǎo)致疲勞，如果有這種情況發(fā)生，患者應(yīng)被告知小心駕駛和操作機(jī)器。
[ 孕婦及哺乳期婦女用藥 ]
妊娠： 妊娠婦女接受本品治療可能對胎兒有害。妊娠 6 天 —15 天的小鼠，靜脈予以 0.2 mg/kg (0.6 mg/m 2) 或 5 mg/kg (15 mg/m 2) 培美曲塞，有胎兒毒性并能致畸。給予小鼠 0.2 mg/kg 劑量 ( 大約為人類推薦劑量的 1/833) 培美曲塞即可引起胎兒畸形 ( 距骨和頭顱骨的不完全骨化 ) ， 5 mg/kg 時可導(dǎo)致腭裂 ( 相當(dāng)于人類推薦劑量的 1/33) 。 胚胎毒性主要表現(xiàn)于胚胎死亡率增加，同時胚胎發(fā)育遲緩。沒有有關(guān)妊娠婦女接受 本品治療的研究，因?yàn)榻ㄗh患者避孕。如果在妊娠期間使用了 本品或患者在使用本品期間懷孕，應(yīng)告之可能對胎兒的潛在危險(xiǎn)。
哺乳： 本品或其代謝產(chǎn)物是否能從乳汁中分泌尚未確定。但是本品可能對吃奶的嬰兒有潛在嚴(yán)重危害，接受本品治療的母親應(yīng)停止哺乳。
[ 兒童用藥 ]
兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
[ 老年患者用藥 ]
按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行，無需特殊方案 ( 參見 [ 藥代動力學(xué) ] 中特殊人群部分 ) 。
[ 藥物相互作用 ]
化療藥物 — 順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學(xué)， 培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學(xué)無影響。
維生素 — 同時給予口服葉酸和肌注維生素 B 12 不改變培美曲塞的藥代動力學(xué)。
細(xì)胞色素 P450 酶對藥物代謝 — 體外肝臟微球蛋白預(yù)測研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導(dǎo)致通過 CYP3A 酶 , CYP2D6 酶 , CYP2C9 酶 和 CYP1A2 酶代謝的藥物清除率降低。沒有進(jìn)行研究觀察培美曲塞對細(xì)胞色素 P450 同工酶的影響。因?yàn)椋绻凑胀扑]的給藥日程（每 21 天 1 次）， 本品對任何酶均無明顯誘導(dǎo)作用。
阿司匹林 — 給予低到中等劑量 ( 每 6 小時 325 mg ) 的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學(xué)。 高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學(xué)影響目前還不清楚。
布洛芬 — 腎功能正常患者，布洛芬每日劑量為 400mg ， 4 次 / 日時，可使培美曲塞的清除率降低 20% （ AUC 增加 20% ）。更高劑量的布洛芬對 培美曲塞 藥代動力學(xué)影響目前還不清楚。
本品主要通過腎小球的過濾和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲本品的清除，同時給予增加腎小管負(fù)擔(dān)的其他藥物（例如丙磺舒）也可能延遲本品的清除。
對于腎臟功能正常（肌酐清除率的患者 3 80 ml/min ）的患者，本品可以和布洛芬同時用藥 (400mg,4 次 / 日 ) ，但是對于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在 45 到 79 ml/min 之間）的患者，本品與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應(yīng)用本品治療前 2 天、用藥當(dāng)天和用藥后 2 天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。
長半衰期的非甾體類抗炎藥與本品潛在相互作用，目前還不確定。但在應(yīng)用本品治療前 5 天、用藥當(dāng)天和用藥后 2 天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應(yīng)用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測毒性反應(yīng)，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。
[ 藥物過量 ]
僅有幾例本品藥物過量的報(bào)告。報(bào)告的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹?？深A(yù)料到的藥物過量并發(fā)癥主要有骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。另外，也可能出現(xiàn)伴隨或不伴隨發(fā)熱的感染、腹瀉和粘膜炎。一旦發(fā)生藥物過量，應(yīng)立即在醫(yī)生指導(dǎo)下采取合適醫(yī)療措施。
臨床研究中，如果出現(xiàn) 3 天以上 4 度白細(xì)胞減少或 3 天以上 4 度中性粒細(xì)胞減少，可以使用甲酰四氫葉酸，如果出現(xiàn) 4 度血小板減少或 3 度血小板減少相關(guān)的出血或 3/4 度粘膜炎，應(yīng)立即使用甲酰四氫葉酸。甲酰四氫葉酸的推薦使用劑量和方法是：靜脈給藥，第 1 次劑量 100 mg/m 2, 以后 50 mg/m 2, 每 6 小時 1 次，連用 8 天。
通過透析解除本品過量的作用尚未確定。
[ 規(guī)格 ]
500 毫克/ 瓶 100毫克/瓶
[ 貯藏 ]
本品應(yīng)室溫保存（ 15-30 ° C ） 。
按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐劑，從微生物的角度應(yīng)該立即使用，不用部分丟棄。如果沒有一次用完，配好的本品溶液可置于冰箱冷藏（ 2 － 8 ° C ）或室溫保存（ 15-30 ° C ） ，無需避光，其物理、化學(xué)特性在 24 小時內(nèi)保持穩(wěn)定。
本品沒有光敏性。
[ 包裝 ] 玻璃瓶裝， 1 瓶 / 盒
[ 有效期 ] 24 個月。
相關(guān)信息
（一）有關(guān)于該品的相關(guān)信息和介紹：
1、2004年2月5日----FDA宣布批準(zhǔn)Alimta((pemetrexed disodium)與順鉑聯(lián)用治療一種罕見的癌癥----惡性胸膜間皮瘤。Alimta早先已被FDA指定為治療此適應(yīng)癥的罕見病用藥，它也是得到FDA批準(zhǔn)的第一種治療此癥的藥物。
2、Alimta是一種新的、多靶位葉酸拮抗劑，它能在葉酸鹽通道中，阻斷癌細(xì)胞在分開和生長過程中所需要的多種酶，當(dāng)一種或一種以上的酶被阻斷時，癌細(xì)胞就不能生長繁殖。在當(dāng)前已被批準(zhǔn)的葉酸拮抗劑中，還不能達(dá)到以三種不同的酶作為靶，如此前批準(zhǔn)治療晚期直腸癌的雷替曲塞，僅作用二氫葉酸還原酶一個靶點(diǎn)，影響胸腺嘧啶的合成。而Alimta可以作用于三個靶點(diǎn)酶，影響胸腺嘧啶和腺嘌呤的合成，因此Alimta 較其他葉酸拮抗劑作用時間長。
3、美國的一個醫(yī)學(xué)專家認(rèn)為，禮來公司的抗癌藥Alimta比Aventis SA公司的泰索帝（紫杉萜）更安全，因此應(yīng)得到政府的批準(zhǔn)來治療某種常見肺癌 .FDA的專家組以13-0的投票結(jié)果一致向FDA建議，它們應(yīng)批準(zhǔn)這種注射型藥物用于化療后的非小細(xì)胞肺癌病人。但這些專家也指出，禮來公司的資料沒有證明Alimta（已被批準(zhǔn)治療石棉有關(guān)的胸膜間皮瘤）能比泰索帝更有效地幫助肺癌病人存活更長時間，因此他們建議FDA要求禮來公司進(jìn)行更多研究，在該公司收集這些資料時病人仍可購買此藥。FDA通常會采納該小組的提議。
4、繼2004年2月份美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了Alimta(PemetrexedDisodium，培美曲塞二鈉)與順鉑(Cisplatin)聯(lián)用治療惡性胸膜間皮瘤之后，10月FDA又以快速審批途徑批準(zhǔn)將Alimta作為局部晚期肺癌或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物，F(xiàn)DA的專家組投票結(jié)果為13-0的投票。
FDA快速批準(zhǔn)Alimta用于肺癌治療，是基于一項(xiàng)到目前為止國際上最大規(guī)模的肺癌二線治療的Ⅲ期臨床研究--“Alimta二線肺癌治療III期臨床實(shí)驗(yàn)”的結(jié)果。 該研究是于2001年3月~2002年2月間在美國、加拿大、澳大利亞、日本等20個國家和地區(qū)的臨床中心共同完成的。此項(xiàng)研究將Alimta與泰素帝(Taxotere)進(jìn)行療效比較，結(jié)果顯示，Alimta在縮小腫瘤方面與泰素帝效果相當(dāng)，而Alimta所導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少(白細(xì)胞異常下降)、粒細(xì)胞缺少性發(fā)熱需住院治療病例以及脫發(fā)等副作用的發(fā)生率明顯低于泰素帝。
5、培美曲塞（pemetrexet alimta）是一個新的多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑,可抑制胸苷酸合酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT)，從而阻斷腫瘤DNA復(fù)制、細(xì)胞分裂所需的酶,抑制了腫瘤的生長,在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示對復(fù)發(fā)性NSCLC有較好療效。Hanna等報(bào)告一組多中心、隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn),571例患者隨機(jī)分組接受pemetrexet 500mg/m2靜脈輸注,第1天伴B12、葉酸、地塞米松注射,另一組為泰索帝75mg/m2,靜脈輸注,第1天,每21天為一療程,有效率均為7.9％,SD43％,中位疾病無進(jìn)展期為3個月。另57例臨床試驗(yàn)證明,在含鉑或TAX方案治療失敗后的患者中應(yīng)用pemetrexet或泰索帝,RR分別為9.1％及8.8％,中位生存期達(dá)8.3月及7.9月。Pemetrexet雖有一定的副反應(yīng),但臨床耐受性較好,故有可能替代泰索帝成為晚期NSCLC的二線治療藥物。
6、ALIMTA VL SD 500MG PEMETREXED DISODIUM FOR IV SOL 1EA 2995$。也有網(wǎng)站介紹為800英鎊/瓶。
（二）抗腫瘤藥物分類：
參考《2005國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄》抗腫瘤藥物分類如下：
1、細(xì)胞毒藥物
1.1作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物：
代表藥為：白消安、環(huán)磷酰胺、鉑類、尼莫司汀、吡柔比星等
1.2影響核酸合成的藥物
代表藥為：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他濱、卡培他濱等，正在做臨床試驗(yàn)的雷替曲塞以及培美曲塞均屬該類
1.3作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物
1.4作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑
1.5作用于微管蛋白合成的藥物
1.6其他細(xì)胞毒藥物
代表藥有：他莫昔芬、阿那曲唑、來曲唑、托瑞米芬 、依西美坦等
3、其他及輔助用藥
（三）抗腫瘤藥的臨床應(yīng)用原則
臨床抗腫瘤藥物的應(yīng)用，并不是機(jī)械的按照說明書使用，往往是根據(jù)腫瘤細(xì)胞的增殖動力學(xué)判斷病人的情況參照抗腫瘤藥的作用機(jī)制，來合理設(shè)計(jì)腫瘤的治療方案。因而新腫瘤藥上市后，在臨床應(yīng)用時不一定只應(yīng)用于說明書上的適應(yīng)癥，有時還依據(jù)其作用機(jī)理將其應(yīng)用于其它腫瘤。例如鉑類抗腫瘤藥屬細(xì)胞周期非特異性藥物，開始上市用于睪丸癌，但隨后廣泛用于多種腫瘤的治療。再如抗代謝腫瘤藥吉西他濱，現(xiàn)的在臨床也不僅僅是限用于其所批的非小細(xì)胞肺癌及腺腺癌兩項(xiàng)適應(yīng)癥。培美曲塞作用靶點(diǎn)多，決定了其在臨床抗腫瘤應(yīng)用上有很大的潛力。
輔助用藥并無抗腫瘤活性，只是用來降低抗腫瘤藥物的毒副作用或具有增敏作用，必須配合抗腫瘤藥用于腫瘤治療。
（四）抗腫瘤藥市場資料
1、我國腫瘤譜情況
排名 男性 女性
腫瘤名稱 死亡人數(shù) 新發(fā)人數(shù) 腫瘤名稱 死亡人數(shù) 新發(fā)人數(shù)
1 肺癌 124,122 131,128 肺癌 61,379 64,351
2 胃癌 52,380 85,636 乳腺癌 18,095 60,626
3 肝癌 69,967 64,381 胃癌 25,856 39,205
4 直腸癌 25,563 39,244 直腸癌 21,443 36,500
5 食道癌 27,220 32,332 肝癌 26,233 22,840
6 白血病 8,923 9,166 白血病 6,874 6,753
注：非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的80％以上。
1、常用治療非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥情況
名稱 劑型 規(guī)格 零售價 生產(chǎn)廠家 日均治療費(fèi)
多西他賽 粉針 20mg/支 1993元/支 安萬特醫(yī)藥 約664元/日
長春瑞賓 注射液 10mg/1ml 340.2 /支 連云港豪森制藥有限公司 約260元/日
紫杉醇 注射液 30mg/5ml 980元/支 四川太極制藥有限公司 約373元/日
吉西他濱 粉針 1g/瓶 2464/瓶 法國禮萊 約704元/日
吉西他濱 粉針 1g/瓶 1606/瓶 江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司 約460元/日
順鉑 凍干粉針 10mg/支 26元/支 齊魯制藥廠 約20元/日
卡鉑 注射液 150mg/15ml 158.8 /支 上海華聯(lián)制藥有限公司 約30元/日
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