小兒磷酸酶過少癥
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小兒磷酸酶過少癥(hypophosphatasia)是一種少見的常染色體隱性遺傳性疾病，少數為顯性遺傳。多發生于小兒，其特點是血液、肝臟骨骼和腎臟等組織中的堿性磷酸酶活性低下或消失，骨化不全，易骨折和尿液中磷酰乙醇氨(phosphorylthanolamine)排出量增加。本癥于1948年由Rathbun詳細綜述命名，又稱Rathbun綜合癥，臨床較少見。
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小兒磷酸酶過少癥的病因
(一)發病原因
本病多為常染色體隱性遺傳性疾病，少數顯性遺傳，病因不完全清楚。疑似因體內堿性磷酸酶不足或成骨細胞和軟骨細胞的功能不良，所產生的軟骨基質和骨樣組織性能不佳，堿性磷酸酶的形成減少，鈣鹽不能正常地沉著。
常染色體隱性遺傳通常有以下規律：(1)假如父母正常，孩子受累，那么父母都是雜合子，并且他們的孩子中平均有1/4的人會受累，1/2是雜合子，1/4正常。(2)受累者和基因型正常的人結婚生出的孩子都將是表型正常的雜合子。(3)受累者和雜合子結婚生出的孩子平均1/2將受累，1/2是雜合子。(4)兩個受累者結婚生出的孩子都將受累。(5)男女受累的機會均等。(6)雜合子表型正常，但屬攜帶者。假如遺傳病是由于某一特定蛋白質缺失所致(例如酶)，那么攜帶者一般來說這種蛋白質的量會減少。假如已經知道突變的部位，分子遺傳學分析可以鑒定表型正常的雜合子個體。近親婚配在常染色體隱性遺傳病中有重要作用。有血緣關系的人更容易攜帶同一個突變等位基因。
常染色體顯性遺傳，是指缺陷基因呈顯性表達，50%的子女都有發病可能性的遺傳性疾病。通常有以下幾條規律：（1）受累者的父母中有一方受累；（2）受累者和未受累者所生的孩子中，受累和未受累的平均數相等；（3）父母中有一方受累而本人未受累時，他的子孫也不會受累；（4）男女受累的機會相等；（5）受累者子女中出現病癥的發生率為50%。
(二)發病機制
骨組織中骨樣組織大量堆積，鈣鹽不能正常沉著，骨小梁排列不規則，成骨減少。由于鈣鹽不能參加正常骨化，繼發高鈣血癥和尿鈣排量增加，常于嬰兒時期出現腎臟損傷，表現為腎臟輕度間質纖維化，腎小球萎縮或在腎小管及其周圍組織有鈣鹽沉積，以致腎功能不全。同時，由于高鈣血癥使顱縫早期愈合。因牙本質結構不良和牙周膜附著不佳，牙齒發育不良，常見乳齒早脫。
小兒磷酸酶過少癥的癥狀
根據臨床癥狀出現的早晚分為新生兒型(又稱先天性致死型(congenital lethal hypophosphatasia))、嬰兒型、兒童型和青少年型(hypophosphatasia tarda)。但上述各型并無截然分界，常常是病情修復和好轉過程的延續表現。
新生兒型于出生后即出現顱骨軟化、肢體短粗、彎曲畸形及骨折，常伴有肢體表面皮膚的環形深凹切跡，有些病例可見藍色鞏膜(鞏膜外觀呈均勻的亮藍色或藍灰色，而角膜緣外稍顯淡白色)、驚厥、青紫等癥狀，嚴重者出生時即為死胎，因胸廓軟弱無力和呼吸困難易致死亡。
嬰兒型常于生后1～6個月發病，表現為體重不增，生長緩慢及頭圍增長亦緩慢，顱骨軟化、顱縫增寬、囟門突出、頭皮靜脈怒張、胸廓畸形和四肢彎曲。當高鈣血癥和腎功能損傷時，可出現厭食，嘔吐、便秘、發熱、多飲多尿，肌張力低下、驚厥，蛋白尿或膿尿。有些患兒可見皮膚色素沉著。
當病變自然好轉，延續到2歲以后，可見兒童型癥狀，如走路較晚、步態不穩、肢體疼痛、彎曲畸形，牙齒發育不良等。齲齒和乳牙早脫亦屬常見。因顱縫早閉，常發生繼發性顱壓增高或神經系統癥狀。發病年齡越大，臨床癥狀越不典型，病變亦較輕。個別患兒僅表現為乳牙早脫、骨骼病變不明顯。
成人型常只感覺到骨疼的癥狀，容易骨折以及小兒時期病變所遺留的輕重不等的骨畸形。少數病人在關節、肌腱和椎間韌帶周圍發生鈣化。
臨床表現特點，血、尿生化檢查和X線照片，是診斷本癥的主要依據。
小兒磷酸酶過少癥的診斷
小兒磷酸酶過少癥的檢查化驗
一、實驗室檢查
在血清、骨骼、肝、腎、胰、腸黏膜、肺、腦膜和腦實質以及白細胞等組織中、堿性磷酸酶活性明顯下降或消失。病人及雜合子攜帶者的血和尿內均有大量的磷酸酰乙醇氨(phosphoethanolamine，PEA)。
國外資料報告，尿和血漿PEA的正常值分別為17～99μmol/dl，0.21～0.33μmol/dl。腎臟PEA清除率正常值4～12ml/min。雜合子攜帶者尿PEA是正常值的3～8倍;血漿濃度大約為2倍;腎PEA清除率是正常值的4倍。低磷酸酶血癥患者尿PEA是正常值的10～50倍，血漿PEA是雜合子的2倍(0.75～0.85μmol/dl)。血鈣常升高，高尿鈣。腎功能損傷時，可出現蛋白尿或膿尿，血非蛋白氮增高。
二、輔助檢查
X線檢查：輕癥病例的骨骼表現與重癥佝僂病相似，重者全身骨骼的骨化不全，長骨干骺端呈鋸齒狀凸凹不平，骨化不均勻，常見未骨化的透亮區，骨干彎曲成角，更甚者一些骨骼完全不骨化。
嬰兒時期多見顱蓋骨菲薄，骨化不全或僅見不規則的骨化中心，顱縫與囟門增寬。
兒童時期可見病變修復，重新骨化或遺留骨畸形及骨折，由于顱縫早閉可出現頭顱狹小和顱壓增高的X線征象。
小兒磷酸酶過少癥的鑒別診斷
出生后表現肢體短小、彎曲和顱骨軟化的病例需與成骨不全、顱鎖骨發育不全或軟骨發育障礙等疾病鑒別;
成骨不全：成骨不全(Osteogenesis Imperfecta)又稱脆骨癥(Fragililis ossium)，原發性骨脆癥(idiopathic osteopsathyrosis)及骨膜發育不良(periosteal dysplasia)等。其特征為骨質脆弱、藍鞏膜、耳聾、關節松弛，是一種由于間充質組織發育不全，膠原形成障礙而造成的先天性遺傳性疼痛。
顱鎖骨發育不全：先天性顱鎖骨發育不全是一種先天性全身性膜性骨骨化不全，以顱頂骨與鎖骨發育障礙為主要特征，可多骨或單骨受累。病變累及面較廣，除主要累及鎖骨、顱骨以外，尚可存在骨盆骨化不完全，脊柱畸形變扁、附件缺如或隱性脊柱裂等，牙齒以及腕骨、骨鈣化緩慢等情況。癥狀表現主要為頭大面小，肩下沉、狹胸，前客、頭頂及下頜相對較大，鎖骨可部分或完全缺如，通常為對稱性。有時合并有肌肉異常，如三角肌的前部和斜方肌的鎖骨部缺如。
軟骨發育不全：軟骨發育不全(achondroplasia)又稱胎兒型軟骨營養障礙(chondrodystrophia fetalis)，軟骨營養障礙性侏儒(chondrodystrophic dwarfism)等。是一種由于軟骨內骨化缺陷的先天性發育異常，主要影響長骨，臨床表現為特殊類型的侏儒-短肢型侏儒。智力及體力發育良好，病人常作為劇團或馬戲團的雜技小丑。出生時即可發現患兒的軀干與四肢不成比例，頭顱大而四肢短小，軀干長度正常。肢體近端受累甚于遠端，如股骨較脛、腓骨，肱骨較尺、橈骨更為短縮，這一特征隨年齡增長更加明顯，逐漸形成侏儒畸形。
乳牙早脫尚需與組織細胞增生癥、頜骨感染及發生于齒、頜骨的腫瘤等疾病相鑒別;
有高鈣血癥的病例，主要依據X線檢查與其他各種原因造成的高鈣血癥，如甲狀旁腺功能亢進，嬰兒特發性高鈣血癥或維生素D中毒等相鑒別。
本癥的骨骼X線表現雖與佝僂病相似，但其血清鈣、磷均正常，而堿性磷酸酶降低，經維生素D治療無效，故不難鑒別。
小兒磷酸酶過少癥的并發癥
小兒磷酸酶過少癥常繼發高鈣血癥，出現腎臟損傷，致腎功能不全，多飲多尿。使顱縫早期愈合，常發生繼發性顱壓增高或神經系統癥狀，少數可發生關節、肌腱和椎間韌帶周圍鈣化。肢體短粗、彎曲畸形及骨折，因胸廓畸形、軟弱無力和呼吸困難，易致死亡。
高鈣血癥：高鈣血癥是指血清離子鈣濃度的異常升高，血清鈣濃度高于2.75mmo1/L即為高鈣血癥。血清鈣大于4.5mmol/L，可發生高鈣血癥危象，如嚴重脫水、高熱、心律紊亂、意識不清等，患者易死于心搏驟停、壞死性胰腺炎和腎衰竭等。癥狀有體重減輕，全身肌肉軟弱無力、頭痛、失眠、食欲減退、惡心、煩渴、多飲、多尿等。
腎功能不全：腎功能不全(renal insufficiency)是由多種原因引起的，腎小球嚴重破壞，使身體在排泄代謝廢物和調節水電解質、酸堿平衡等方面出現紊亂的臨床綜合癥后群。預后嚴重，是威脅生命的主要病癥之一。病人可以出現貧血，疲乏無力，體重減輕，精神不易集中等。但常被忽視，若有失水、感染、出血等情形，則很快出現明顯癥狀。腎功能衰竭期。腎臟功能已損害相當嚴重，75%-95%，不能維持身體的內環境穩定，患者易疲勞，乏力，注意力不能集中等癥狀加劇，貧血明顯，夜尿增多，血肌酐、尿素氮上升明顯，并常有酸中毒。此期又稱氮質血癥期。尿毒癥期或腎功能不全終末期。此期腎小球損害已超過95%，有嚴重臨床癥狀，如劇烈惡心、嘔吐，尿少，浮腫，惡性高血壓，重度貧血，皮膚瘙癢，口有尿臊味等。
多尿：正常健康人24 h尿量約 1500~2 000ml;如果24h尿量超過2500ml稱為多尿
繼發性顱壓增高常見癥狀如下：頭痛、嘔吐、視神經乳頭水腫;急性或亞急性顱內壓增高時，脈搏緩慢(50～60次/分)，若壓力繼續增高，脈搏可以增快。顱內壓迅速增高時血壓亦常增高。呼吸多為頻率改變，先深而慢，隨后出現潮式呼吸，也可淺而快，過度換氣亦不少見;意識及精神障礙。顱內壓急劇增高時可致昏迷，或呈不同程度的意識障礙，如意識模糊、嗜睡等，慢性顱內壓增高時，輕者記憶力減退、注意力不集中，重者可呈進行性癡呆、情感淡漠、大小便失禁。老年及中年患者精神癥狀多見;癲癇大發作、眩暈、一側或兩側外展神經麻痹、雙側病理反射或抓握反射陽性等。
小兒磷酸酶過少癥的預防和治療方法
預防措施應從孕前貫穿至產前。
婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項目和內容，主要包括血清學檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。
孕婦盡可能避免危害因素，包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農藥、噪音、揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。
一旦出現異常結果，需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內的安危;出生后是否存在后遺癥，是否可治療，預后如何等等。采取切實可行的診治措施。
所用產前診斷技術有：①羊水細胞培養及有關生化檢查(羊膜穿刺時間以妊娠16～20周為宜);②孕婦血及羊水甲胎蛋白測定;③超聲波顯像(妊娠4個月左右即可應用);④X線檢查(妊娠5個月后)，對診斷胎兒骨骼畸形有利;⑤絨毛細胞的性染色質測定(受孕40～70天時)，預測胎兒性別，以幫助對X連鎖遺傳病的診斷;⑥應用基因連鎖分析;⑦胎兒鏡檢查。
通過以上技術的應用，防止患有嚴重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。
小兒磷酸酶過少癥的西醫治療
(一)治療
重癥病人常于生后不久或1歲內死亡。病情輕者隨年齡增長骨病變可自行修復，臨床癥狀可減輕，血、尿生化改變也可有所改善，但仍不正常。
本病除對癥治療外，尚無特效方法。高磷酸鹽劑(中性磷酸鈉)持續治療可使血磷輕度升高，增加尿焦磷酸鹽的排泄，X線顯示骨鈣化明顯改善。Bongiovanni等報告3例患者用中性磷酸鈉1.25～3.0g/d，分～5次口服，可使本病有改善。
對高鈣血癥可給低鈣飲食或加用可的松治療。骨骼畸形嚴重和顱縫早期愈合的病例可考慮采用外科手術。目前已經能應用敲除基因小鼠制作低磷酸酯酶癥的動物模型及進行基因研究，基因治療才能從根本上改變此病的預后。
(二)預后
一般認為病變發生越早，病情越重，預后越差，骨化障礙的表現亦重。重癥病人常于生后不久或1歲內死亡。病情輕者隨年齡增長骨病變自行修復，臨床癥狀減輕，血、尿生化改變也可有所改善，但仍不正常。
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